1Antígenos tumorales y respuesta inmune frente al tumor
Las células tumorales pueden expresar antígenos asociados a tumores (AAT) —proteínas ausentes o poco expresadas en células normales, generadas por mutaciones, sobreexpresión, o reactivación de genes normalmente silenciados—. Estos antígenos, procesados por vía endógena y presentados por CPH clase I (capítulo III.2), permiten en principio que el sistema inmune reconozca a la célula tumoral como anómala.
| Rama | Mecanismo |
|---|---|
| Innata | Linfocitos NK reconocen la ausencia o disminución de CPH clase I (frecuente en células tumorales, como estrategia de evasión de linfocitos T) y las destruyen mediante perforinas/granzimas |
| Adaptativa | Linfocitos T CD8+ citotóxicos reconocen AAT presentados por CPH clase I y destruyen a la célula tumoral; linfocitos T CD4+ colaboran secretando citocinas que potencian la respuesta citotóxica |
2Mecanismos de evasión de la respuesta inmune por los tumores
Los tumores clínicamente detectables son, casi por definición, aquellos que lograron escapar a la vigilancia inmunológica. Las estrategias de evasión incluyen: disminución de la expresión de CPH clase I (aunque esto los expone a los NK), secreción de factores inmunosupresores hacia el microambiente tumoral (como TGF-β), y —de particular relevancia terapéutica— la expresión de ligandos de receptores inhibidores de los linfocitos T, especialmente PD-L1, que se une a PD-1 en los linfocitos T activados e inhibe directamente su actividad citotóxica dentro del propio microambiente tumoral.
3Inmunoterapias activas: comprometer al sistema inmune del huésped
Se clasifican como "activas" las inmunoterapias que ejercen su efecto anticanceroso exclusivamente al comprometer y reactivar el propio sistema inmune del paciente:
- Vacunas terapéuticas de células dendríticas: se aíslan monocitos del paciente, se cultivan y cargan con antígeno tumoral, y se reinfunden para inducir una respuesta T específica — como el Sipuleucel-T, usado en cáncer de próstata.
- Vacunas basadas en péptidos o ADN: administran AAT (o su secuencia codificante) junto con adyuvantes, para que las células dendríticas residentes del paciente preparen una respuesta específica.
- Citocinas inmunoestimulatorias: como IFN-α2b e IL-2, con actividad terapéutica demostrada específicamente en melanoma; generalmente usadas como adyuvantes más que como terapia única, por su escasa actividad clínica aislada en la mayoría de los tumores.
- Agonistas de RRP: activan receptores de reconocimiento de patrón (TLR, NOD, NLR) para generar una señal proinflamatoria que reactiva la vigilancia inmune antitumoral — por ejemplo, el bacilo Calmette-Guérin (BCG) en el carcinoma vesical no invasivo.
4Inmunoterapias pasivas: actividad antitumoral intrínseca
Se clasifican como "pasivas" las inmunoterapias dotadas de actividad antitumoral propia, independiente de que reactiven o no la respuesta inmune completa del huésped:
| Estrategia | Fundamento |
|---|---|
| Anticuerpos monoclonales "dirigidos al tumor" | Neutralizan señales de las células malignas, opsonizan para citotoxicidad mediada por células/complemento, o bloquean directamente vías de señalización necesarias para la supervivencia tumoral |
| mAbs inmunomoduladores (bloqueo de puntos de control) | Restablecen la respuesta antitumoral inhibiendo receptores inhibidores del linfocito T (CTLA-4, PD-1) o sus ligandos (PD-L1) |
| Terapia celular adoptiva (TCA) y CAR-T | Linfocitos del propio paciente, expandidos ex vivo (y en el caso de CAR-T, modificados genéticamente con un receptor de antígeno quimérico), se reinfunden para atacar al tumor |
| Virus oncolíticos | Virus modificados que se replican selectivamente en células tumorales, destruyéndolas por lisis viral directa y liberando antígenos tumorales que inducen inmunidad antitumoral secundaria |
5Bloqueo de puntos de control: CTLA-4 y PD-1
Recordando el capítulo III.4: la activación completa del linfocito T requiere el reconocimiento del antígeno (primera señal) más la coestimulación por CD28-B7 (segunda señal); CTLA-4, un receptor inhibidor que también reconoce B7, regula negativamente las etapas iniciales de esta activación en el ganglio linfático. PD-1, expresado por linfocitos T ya estimulados por antígeno, inhibe su proliferación, la liberación de citocinas y su citotoxicidad al unirse a PD-L1 —frecuentemente expresado por las propias células tumorales dentro del microambiente tumoral—.
Los anticuerpos monoclonales que bloquean CTLA-4 (por ejemplo, ipilimumab) o la vía PD-1/PD-L1 (por ejemplo, pembrolizumab, nivolumab) impiden que estas señales inhibidoras se activen, permitiendo que los linfocitos T se activen —o permanezcan activos— con mayor eficacia contra el tumor. Esta estrategia, conocida como bloqueo de puntos de control, ha demostrado inducir respuestas robustas y duraderas en diversos tumores sólidos.
¿Por qué el bloqueo de puntos de control no "ataca" directamente al tumor, sino que actúa sobre el propio linfocito T del paciente? A diferencia de un anticuerpo dirigido al tumor (inmunoterapia pasiva), un mAb anti-CTLA-4 o anti-PD-1 no reconoce ningún antígeno tumoral: reconoce moléculas reguladoras normales del propio sistema inmune del paciente. Su lógica terapéutica es distinta —no destruir directamente a la célula tumoral, sino "liberar el freno" que el tumor había logrado activar sobre los linfocitos T que ya lo estaban reconociendo, pero que permanecían inhibidos. Esto explica también por qué el bloqueo de puntos de control puede generar efectos adversos autoinmunes: al liberar de forma generalizada la inhibición de los linfocitos T (no solo los específicos contra el tumor), puede favorecer también respuestas contra tejidos propios normales.
6Terapia celular adoptiva y receptores de antígeno quimérico (CAR-T)
La terapia celular adoptiva con linfocitos infiltrantes del tumor (TILs) consiste en aislar linfocitos T ya presentes dentro del propio tumor, expandirlos ex vivo, y reinfundirlos en cantidad suficiente para revertir la disminución de células T específicas que suele generar el microambiente inmunosupresor tumoral. Una variante más sofisticada modifica genéticamente los linfocitos T del paciente para expresar un receptor de antígeno quimérico (CAR): un receptor artificial que combina el dominio variable de reconocimiento de un anticuerpo (capítulo II.1) con el dominio constante de señalización de un TCR (capítulo III.3) —de esta manera, la célula CAR-T reconoce antígenos de superficie tumoral con la especificidad de un anticuerpo, pero desencadena la señalización citotóxica de un linfocito T, sin depender del reconocimiento restringido por CPH—. En 2017, la FDA aprobó la primera terapia CAR-T para el tratamiento de ciertos linfomas y leucemias.
7Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Confundir inmunoterapia activa con pasiva por el tipo de sustancia usada | Ambas involucran anticuerpos, células o moléculas administradas al paciente | La clasificación depende del mecanismo, no de la sustancia: activa = compromete y reactiva el sistema inmune del huésped (vacunas terapéuticas, citocinas, agonistas RRP); pasiva = posee actividad antitumoral intrínseca, independiente de reactivar la respuesta inmune completa (mAbs dirigidos al tumor, CAR-T, virus oncolíticos) |
| Pensar que CAR-T requiere presentación por CPH, como un TCR convencional | El dominio de señalización proviene de un TCR | El dominio de reconocimiento del CAR proviene de un anticuerpo (como el Fab), que reconoce antígeno de superficie directamente, sin restricción por CPH — esto es justamente lo que permite que la terapia CAR-T funcione incluso en tumores que han disminuido su expresión de CPH clase I como mecanismo de evasión |
| Creer que CTLA-4 y PD-1 actúan en el mismo sitio anatómico y momento | Ambos son puntos de control inhibidores del linfocito T | CTLA-4 actúa predominantemente en la activación inicial en el ganglio linfático (regula la señal de CD28-B7); PD-1 actúa predominantemente en la fase efectora, con frecuencia dentro del propio microambiente tumoral (vía PD-L1) — mecanismos regulatorios en momentos distintos de la respuesta T |
8Puntos clave
- Los tumores expresan antígenos asociados a tumores (AAT), reconocidos por T CD8+ vía CPH I; los NK reconocen la disminución de CPH I como estrategia evasiva.
- Inmunoterapia activa (reactiva al huésped: vacunas terapéuticas, citocinas, agonistas RRP) vs. pasiva (actividad intrínseca: mAbs, CAR-T, virus oncolíticos).
- El bloqueo de puntos de control (anti-CTLA-4, anti-PD-1/PD-L1) libera la inhibición sobre linfocitos T ya reconociendo al tumor, sin atacar directamente a la célula tumoral.
- CAR-T combina especificidad de anticuerpo (reconocimiento sin restricción CPH) con señalización citotóxica de linfocito T.