1Mecanismo general de la hipersensibilidad tipo IV
A diferencia de los tipos I, II y III —todos mediados por anticuerpos—, la hipersensibilidad tipo IV está mediada directamente por linfocitos T, y se manifiesta clínicamente 24 a 72 horas después de la exposición al antígeno, de allí su nombre clásico de hipersensibilidad retardada. Existen dos variantes principales según el subtipo de linfocito T predominante:
| Variante | Mecanismo | Ejemplo |
|---|---|---|
| Hipersensibilidad retardada clásica (Th1) | Linfocitos T CD4+ Th1 reconocen el antígeno presentado por CPH clase II, secretan IFN-γ y activan macrófagos, generando inflamación local con infiltrado predominantemente mononuclear | Reacción de Mantoux (prueba cutánea de tuberculina), dermatitis de contacto |
| Citotoxicidad mediada por T CD8+ | Linfocitos T CD8+ citotóxicos reconocen antígeno presentado por CPH clase I en la célula blanco y la destruyen directamente por perforinas/granzimas (capítulo IV.2) | Reacciones cutáneas graves por fármacos, rechazo de injerto mediado por T (capítulo V.3) |
2La reacción de Mantoux como modelo
La prueba cutánea de tuberculina (reacción de Mantoux) es el modelo clásico de hipersensibilidad retardada: se inyecta intradérmicamente un extracto proteico de Mycobacterium tuberculosis en un individuo previamente sensibilizado (por infección o vacunación BCG). En las primeras horas no hay reacción visible; recién a las 24-72 horas se desarrolla una induración eritematosa en el sitio, reflejando el reclutamiento y activación local de linfocitos T de memoria específicos y macrófagos —a diferencia de una reacción de hipersensibilidad tipo I, que sería inmediata (minutos)—. Este retraso temporal es precisamente lo que da nombre al tipo IV.
3Patogenia de la autoinmunidad
La autoinmunidad surge cuando fallan los mecanismos de tolerancia inmunológica desarrollados en el capítulo III.4 —tolerancia central (selección negativa en órganos linfáticos primarios) y periférica (anergia, supresión por linfocitos T reguladores, apoptosis inducida por activación)—. Ningún mecanismo de tolerancia es absolutamente perfecto: linfocitos autorreactivos escapan normalmente en bajo número incluso en individuos sanos, contenidos habitualmente por los mecanismos periféricos. La enfermedad autoinmune clínica emerge cuando esa contención falla, por la confluencia de varios factores:
- Predisposición genética: ciertos alelos del CPH (capítulo III.1) se asocian con mayor riesgo de determinadas enfermedades autoinmunes, probablemente por presentar con mayor eficacia péptidos propios a linfocitos T autorreactivos.
- Factores ambientales desencadenantes: infecciones (por mimetismo molecular, cuando un antígeno microbiano se asemeja estructuralmente a un antígeno propio), fármacos, o daño tisular que expone antígenos propios normalmente "ocultos" del sistema inmune.
- Fallas en la regulación inmune: defectos cuantitativos o funcionales en los linfocitos T reguladores, encargados de la supresión activa periférica.
4Clasificación de las enfermedades autoinmunes según el mecanismo
Prácticamente cualquiera de los cuatro tipos de hipersensibilidad puede subyacer a una enfermedad autoinmune, según qué componente del sistema inmune ataque al antígeno propio:
| Tipo de hipersensibilidad | Ejemplo de enfermedad autoinmune |
|---|---|
| Tipo II (Acs contra antígeno de superficie propio) | Anemia hemolítica autoinmune, miastenia grave (capítulo VII.2) |
| Tipo III (complejos inmunes circulantes) | Lupus eritematoso sistémico (complejos con anticuerpos anti-ADN de doble cadena, que se depositan preferentemente en riñón, piel y articulaciones — capítulo VII.2) |
| Tipo IV (linfocitos T) | Diabetes mellitus tipo 1 (destrucción de células β pancreáticas por T CD8+ citotóxicos), artritis reumatoide (inflamación sinovial mediada por Th1/Th17) |
Las enfermedades autoinmunes también se clasifican según su extensión anatómica en órgano-específicas (el ataque se dirige contra antígenos de un único órgano o tejido, como la tiroiditis de Hashimoto o la diabetes tipo 1) y sistémicas (el antígeno blanco está presente en múltiples tejidos, como en el lupus eritematoso sistémico, donde el ADN nuclear es ubicuo en todas las células nucleadas del organismo).
¿Por qué el mimetismo molecular es un mecanismo tan plausible de autoinmunidad post-infecciosa? Durante una infección, el sistema inmune genera linfocitos T y B específicos, y memoria (capítulo VI.1), contra los antígenos del microorganismo. Si por azar estructural alguno de esos antígenos microbianos comparte epítopes muy similares con una proteína propia del huésped, los linfocitos activados —y sobre todo la gran población expandida de células de memoria generada tras la infección— pueden reconocer también, por reactividad cruzada, a la proteína propia similar. Este mecanismo es la explicación más aceptada de cuadros como la fiebre reumática (donde antígenos estreptocócicos comparten similitud estructural con proteínas del tejido cardíaco), y explica por qué ciertas infecciones específicas se asocian epidemiológicamente con el desencadenamiento posterior de determinadas enfermedades autoinmunes.
5Métodos terapéuticos generales
El tratamiento de las enfermedades por hipersensibilidad y autoinmunidad busca, según el mecanismo predominante, reducir la producción o el efecto del anticuerpo patogénico (inmunosupresores, plasmaféresis para remover anticuerpos/complejos circulantes), o inhibir la activación y función de los linfocitos T autorreactivos (corticoides, inmunosupresores específicos, y más recientemente terapias biológicas dirigidas contra citocinas o vías de señalización específicas involucradas en cada enfermedad).
6Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que la hipersensibilidad tipo IV es siempre mediada por Th1 | La reacción de Mantoux (el ejemplo clásico) sí lo es | También existe una variante mediada por T CD8+ citotóxicos, con mecanismo de destrucción celular directa (perforinas/granzimas), distinta del mecanismo Th1/macrófago-céntrico de la reacción de Mantoux clásica |
| Creer que toda enfermedad autoinmune corresponde a un único tipo de hipersensibilidad | Se clasifican las hipersensibilidades en cuatro tipos discretos | Muchas enfermedades autoinmunes combinan varios mecanismos simultáneamente (por ejemplo, el lupus tiene componente tipo II y tipo III) — la clasificación de Gell y Coombs es una simplificación didáctica útil, no compartimentos mutuamente excluyentes en la enfermedad real |
| Confundir hipersensibilidad retardada (tipo IV) con "reacción alérgica tardía" (fase tardía del tipo I) | Ambas ocurren horas después de la exposición y se llaman "tardías" | La fase tardía de la hipersensibilidad tipo I (capítulo VII.1) sigue siendo mediada por mastocitos y sus citocinas, apenas horas después de la reacción temprana; la hipersensibilidad tipo IV es un mecanismo completamente distinto, mediado por linfocitos T, con un retraso mucho mayor (24-72 horas) y sin participación de IgE ni mastocitos |
7Puntos clave
- Tipo IV: mediada por linfocitos T, no por anticuerpos; retraso de 24-72 horas. Variante Th1 (Mantoux, dermatitis de contacto) o T CD8+ citotóxica.
- La autoinmunidad surge de la falla de la tolerancia central y/o periférica, por combinación de predisposición genética, factores ambientales (incluido mimetismo molecular) y fallas regulatorias.
- Cualquiera de los cuatro tipos de hipersensibilidad puede subyacer a una enfermedad autoinmune concreta; muchas enfermedades combinan más de un mecanismo.
- Las enfermedades autoinmunes se clasifican en órgano-específicas (antígeno restringido a un tejido) y sistémicas (antígeno ubicuo, como el ADN nuclear en el lupus).