1Las dos señales de activación del linfocito T
Para la activación adecuada de un linfocito T virgen son necesarias dos señales independientes:
| Señal | Mecanismo |
|---|---|
| 1. Reconocimiento del antígeno | El TCR reconoce el complejo péptido-CPH presentado por una célula dendrítica madura, con participación de correceptores (CD4/CD8), moléculas de adhesión y coestimuladores |
| 2. Coestimulación | El receptor CD28 del linfocito T se une a las moléculas B7-1 y B7-2 presentes en la célula dendrítica |
Sin coestimulación, aunque exista reconocimiento del antígeno, el linfocito T no responde y muere por apoptosis — un mecanismo de seguridad central para evitar activaciones inapropiadas. Además del receptor activador CD28, existen receptores inhibidores como CTLA-4 y PD-1, que también reconocen ligandos B7 pero con efecto inhibidor sobre la activación del linfocito T — el mismo par de moléculas que constituye el blanco terapéutico del "bloqueo de puntos de control" en inmunoterapia oncológica (capítulo VI.3).
2Respuestas funcionales del linfocito T activado
Tras las dos señales de activación, el linfocito T comienza a expresar nuevas moléculas de superficie: CD69 (retiene al linfocito en el órgano linfático para que prolifere), CD25 (receptor de alta afinidad para IL-2, que promueve su propio crecimiento) y mayor expresión de CD40L y de CTLA-4 (regulador). La IL-2, secretada principalmente por el propio linfocito T CD4+ tras las dos señales, actúa como factor de crecimiento, supervivencia y diferenciación — impulsando la expansión clonal: los linfocitos T específicos para el antígeno son los que preferentemente proliferan en respuesta a su propia IL-2, generando una población ampliada capaz de eliminar al antígeno.
Los linfocitos T efectores resultantes se diferencian según su tipo: los CD4+ expresan moléculas de superficie y secretan citocinas que activan macrófagos, linfocitos B y reclutan otros leucocitos (desarrollado en el capítulo IV.2, subpoblaciones Th1/Th2/Th17); los CD8+ se diferencian en linfocitos T citotóxicos, que matan directamente a las células infectadas.
3Activación del linfocito B: presentación al folicular y cooperación T-B
Los linfocitos B foliculares circulan continuamente entre órganos linfáticos secundarios en busca de su antígeno, que puede llegarles sin ser previamente procesado por una CPA —a diferencia de lo que ocurre con la activación del linfocito T—. El reconocimiento del antígeno por el BCR genera señales bioquímicas de activación; si el antígeno es proteico, se interioriza, se procesa, y se presenta en la superficie del linfocito B mediante CPH clase II para su reconocimiento por un linfocito T cooperador —el linfocito B actúa aquí como CPA para el linfocito T—.
Otros estímulos cooperan con el reconocimiento del BCR: el correceptor CR2/CD21 reconoce C3d del complemento unido al antígeno, aumentando la fuerza de la señal (un puente directo entre inmunidad innata y adaptativa, ver capítulo I.3); los receptores tipo Toll del linfocito B también amplifican su activación al reconocer productos microbianos directamente.
Para que ocurra la interacción de cooperación, el linfocito T CD4+ (ya activado por células dendríticas) y el linfocito B (activado por el mismo antígeno) deben reconocer distintos epítopes de un mismo antígeno —"reconocimiento ligado"—. El linfocito T expresa CD40L, que reconoce al CD40 de superficie del linfocito B, y junto con la secreción de citocinas del T cooperador, induce la proliferación del linfocito B y la producción inicial de anticuerpos IgM extrafoliculares.
4El centro germinal: cambio de isotipo y maduración de afinidad
Días después del inicio de la respuesta, algunos linfocitos B activados migran de vuelta al folículo linfático y proliferan intensamente, formando el centro germinal —con una "zona oscura" de proliferación (centroblastos) y una "zona clara" con células dendríticas foliculares (FDC) y linfocitos T cooperadores foliculares—. En el centro germinal ocurren dos procesos cruciales:
- Cambio de isotipo (class switching): el linfocito B, que inicialmente expresa IgM/IgD, reemplaza la región constante de su cadena pesada por otra distinta (IgG, IgA o IgE), sin alterar la especificidad antigénica original — mediado por citocinas liberadas por el linfocito T cooperador folicular. IgG tiene una vida media de 21 días, muy superior a los 5 días de IgM (capítulo II.1), y es más rápida por su menor tamaño.
- Hipermutación somática y maduración de afinidad: los genes de la región variable de las inmunoglobulinas sufren mutaciones puntuales con una frecuencia elevada, generando linfocitos B con distinta afinidad por el antígeno. Aquellos con receptores de mayor afinidad compiten con éxito por el antígeno escaso presentado por las FDC y reciben señales de supervivencia del linfocito T folicular (mediante CD40L); los de baja afinidad mueren por apoptosis. El resultado neto es una selección progresiva hacia anticuerpos de afinidad cada vez mayor.
Los linfocitos B seleccionados en el centro germinal se diferencian en células plasmáticas de vida larga (que migran a nichos de médula ósea y secretan anticuerpos de alta afinidad durante meses o años sin necesitar al antígeno) o en linfocitos B de memoria (desarrollado en el capítulo VI.1).
5Respuestas T dependientes vs. T independientes
| T dependiente | T independiente | |
|---|---|---|
| Tipo de antígeno | Proteico, monovalente (no entrecruza múltiples BCR por sí solo) | Polisacáridos o lípidos, multivalentes (con epítopes repetidos) |
| Requiere linfocito T cooperador | Sí | No |
| Cambio de isotipo | Extenso (IgG, IgA, IgE) | Limitado — predominantemente IgM |
| Genera memoria inmunológica | Sí (mediante centro germinal) | Escasa o nula |
6Tolerancia inmunológica: central y periférica
La tolerancia inmunológica es el conjunto de mecanismos que evita que el sistema inmune ataque a los antígenos propios del organismo:
- Tolerancia central: ocurre durante el desarrollo del linfocito en el órgano primario (timo para T, médula ósea para B). Los linfocitos cuyo receptor recién generado reconoce con alta afinidad antígenos propios son eliminados por apoptosis (selección negativa) antes de egresar como células vírgenes maduras.
- Tolerancia periférica: mecanismos de seguridad adicionales fuera del órgano primario, para los linfocitos autorreactivos que igualmente escaparon a la selección negativa central — incluyen la ausencia de coestimulación (anergia, desarrollada más arriba en este mismo capítulo), la supresión activa por linfocitos T reguladores, y la eliminación por apoptosis inducida por activación repetida sin resolución.
La falla de estos mecanismos de tolerancia es la base fisiopatológica de las enfermedades autoinmunes, desarrolladas en profundidad en la Parte VII de este manual.
7Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que el cambio de isotipo altera la especificidad del anticuerpo | Cambia toda la "clase" del anticuerpo | Solo se modifica la región constante de la cadena pesada (determinando el isotipo); la región variable, y por lo tanto la especificidad antigénica, permanece intacta |
| Confundir hipermutación somática con la reorganización génica V(D)J | Ambas generan diversidad en la región variable de la Ig | La reorganización V(D)J ocurre una sola vez, durante el desarrollo del linfocito B virgen en médula ósea (capítulo III.3); la hipermutación somática ocurre después, en el centro germinal, sobre linfocitos B ya activados, y sirve para afinar (no generar de cero) la especificidad ya existente |
| Creer que CTLA-4 y PD-1 activan al linfocito T, como CD28 | Los tres reconocen moléculas B7 o sus ligandos | CD28 es activador; CTLA-4 y PD-1 son inhibidores — regulan negativamente la activación del linfocito T pese a compartir ligandos o mecanismos relacionados con CD28 |
8Puntos clave
- La activación del linfocito T virgen requiere dos señales: reconocimiento del antígeno (TCR-CPH) y coestimulación (CD28-B7); sin la segunda, el linfocito muere por apoptosis.
- La cooperación T-B requiere reconocimiento ligado del mismo antígeno por ambas células, e interacción CD40-CD40L.
- El centro germinal es el sitio del cambio de isotipo y la maduración de afinidad, ambos mediados por linfocitos T cooperadores foliculares.
- Los antígenos T independientes (polisacáridos, lípidos) generan respuestas IgM rápidas sin memoria; los T dependientes (proteicos) generan memoria y cambio de isotipo completo.
- La tolerancia central (selección negativa en órganos primarios) y periférica (anergia, supresión, apoptosis inducida) previenen la autoinmunidad.