1Estructura del receptor del linfocito T (TCR)
El TCR de los linfocitos T CD4+ y CD8+ (el tipo más común) es un heterodímero formado por dos cadenas polipeptídicas transmembranarias, TCR α y β, unidas entre sí por un enlace disulfuro entre cisteínas extracelulares. Cada cadena posee un dominio variable (V) y un dominio constante (C) — la porción de reconocimiento del antígeno es estructuralmente análoga a la porción Fab de un anticuerpo (capítulo II.1). Las regiones V de α y β son las regiones hipervariables o CDR (determinantes de la complementariedad): tres CDR en cada cadena forman en conjunto la parte del TCR que reconoce específicamente al complejo péptido-CPH.
El dominio variable de la cadena β contiene además una cuarta región hipervariable que no participa en el reconocimiento del antígeno propiamente dicho, sino que constituye el sitio de unión de los superantígenos —toxinas bacterianas capaces de activar un número mucho mayor de linfocitos T que un antígeno peptídico convencional, al unirse por fuera del sitio habitual de reconocimiento—.
2El complejo TCR-CD3 y la transducción de señales
Las cadenas α y β del TCR poseen colas citoplasmáticas demasiado cortas para transmitir señales por sí mismas. Esa función la cumplen las proteínas CD3 (γ, δ, ε) y ζ, que se asocian físicamente al heterodímero αβ formando el complejo del TCR. Los dominios citoplasmáticos de CD3 γ, δ y ε contienen cada uno un ITAM (motivo de activación basado en tirosina del receptor inmunitario), mientras que la cadena ζ contiene tres ITAM.
La secuencia de activación es la siguiente: la unión del TCR al complejo péptido-CPH agrupa a los correceptores (CD4 o CD8) junto al TCR, lo que acerca a la cinasa Lck (familia Src) a las ITAM, fosforilándolas. Esta fosforilación recluta y activa a la cinasa ZAP-70, que se une a las fosfotirosinas de las ITAM de CD3 y a su vez fosforila proteínas adaptadoras, iniciando las cascadas de transmisión de señales que culminan en la activación transcripcional de nuevos genes.
| Correceptor | Se une a | Linfocito T |
|---|---|---|
| CD4 | Región no polimórfica del CPH clase II | T CD4+ (restringidos por clase II) |
| CD8 | Región no polimórfica del CPH clase I | T CD8+ (restringidos por clase I) |
Además de los correceptores, el linfocito T posee el receptor coestimulador CD28, que reconoce a las moléculas B7-1 y B7-2 presentes en las células presentadoras de antígeno — la segunda señal necesaria para la activación completa (desarrollado en el capítulo III.4).
3Estructura del receptor del linfocito B (BCR)
El BCR está formado por una inmunoglobulina de membrana (IgM e IgD en el linfocito B virgen) cuyas colas citoplasmáticas también son demasiado cortas para transmitir señales por sí solas. Esa función la cumplen dos proteínas asociadas, Igα e Igβ, unidas entre sí por enlaces disulfuro y que poseen sendos ITAM en sus colas citoplasmáticas — un paralelismo estructural directo con las proteínas CD3/ζ del complejo TCR.
A diferencia del TCR, la activación del BCR requiere el entrecruzamiento de varias moléculas de BCR en la misma célula, lo cual ocurre en presencia de antígenos multivalentes (con varios epítopes repetidos, como polisacáridos o lípidos). Ese entrecruzamiento acerca cinasas Src que fosforilan las ITAM de Igα e Igβ, desencadenando mecanismos transmisores de señales análogos a los del linfocito T, aunque con enzimas específicas distintas.
¿Por qué el BCR necesita entrecruzamiento y el TCR no? El TCR reconoce un complejo péptido-CPH ya presentado y "fijado" en la superficie de otra célula, de manera que el simple contacto con la célula presentadora genera la agrupación necesaria del complejo TCR-CD3. El BCR, en cambio, reconoce antígeno soluble o particulado en su forma nativa; para generar una señal de activación suficientemente fuerte, necesita que múltiples copias del BCR se agrupen físicamente sobre la superficie del linfocito B, lo cual solo ocurre de forma eficiente si el antígeno presenta varios epítopes idénticos repetidos (multivalente) capaces de unir simultáneamente a varias moléculas de BCR vecinas.
4Reorganización génica de los receptores del antígeno
Ni el TCR ni el BCR están codificados por un único gen completo en la línea germinal. En cambio, se ensamblan durante el desarrollo linfocitario mediante la reorganización somática de segmentos génicos separados —denominados V (variable), D (diversidad, solo presente en algunas cadenas) y J (unión)— que se recombinan al azar, uniéndose a un segmento constante (C) fijo. Este mecanismo, exclusivo de los linfocitos T y B, es la fuente principal de la enorme diversidad del repertorio de receptores del antígeno: la combinatoria de segmentos, sumada a la inserción/deleción aleatoria de nucleótidos en las uniones (diversidad de unión), genera un número de receptores distintos posibles que supera ampliamente el número total de genes del genoma humano.
La reorganización génica de los receptores del antígeno ocurre en los órganos linfáticos primarios (capítulo I.4): en la médula ósea para el BCR, y en el timo para el TCR. Un linfocito que completa exitosamente la reorganización de su receptor, y supera los procesos de selección (desarrollado en el capítulo III.4, tolerancia central), egresa como linfocito virgen maduro hacia los órganos linfáticos secundarios.
5Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que el TCR y el BCR transmiten señales por sí mismos, sin proteínas asociadas | Se estudian como "el receptor" sin más detalle | Ambos poseen colas citoplasmáticas demasiado cortas para señalizar — dependen completamente de proteínas asociadas con ITAM: CD3/ζ en el TCR, Igα/Igβ en el BCR |
| Confundir CD4/CD8 (correceptores) con CD28 (coestimulador) | Todos son moléculas "CD" en la superficie del linfocito T | CD4 y CD8 se unen directamente al CPH y forman parte de la primera señal (reconocimiento del antígeno); CD28 reconoce moléculas B7 en la CPA y constituye la segunda señal (coestimulación), un mecanismo regulatorio independiente |
| Creer que la reorganización génica ocurre cada vez que el linfocito encuentra un antígeno | Se asocia la "diversidad" con la respuesta inmune activa | La reorganización génica ocurre una única vez, durante el desarrollo del linfocito en el órgano primario, antes de cualquier encuentro con antígeno — el receptor de cada linfocito maduro queda fijo de por vida, no se reorganiza nuevamente al activarse |
6Puntos clave
- TCR: heterodímero αβ con CDR análogos al Fab; señaliza vía CD3/ζ (con ITAM); correceptores CD4/CD8 se unen al CPH.
- BCR: inmunoglobulina de membrana (IgM/IgD); señaliza vía Igα/Igβ (con ITAM); requiere entrecruzamiento por antígeno multivalente para activarse.
- Ambos receptores se generan por reorganización génica somática de segmentos V(D)J, exclusiva de linfocitos, y ocurre una única vez durante el desarrollo en el órgano linfático primario.
- La combinatoria de segmentos génicos más la diversidad de unión explica la enorme diversidad del repertorio linfocitario total.