1Descubrimiento y función del CPH
El complejo mayor de histocompatibilidad (CPH, o MHC por su sigla en inglés) fue descubierto originalmente como el conjunto de genes responsable del rechazo de trasplantes entre individuos genéticamente distintos —de allí su nombre—. Sin embargo, su función biológica real y central es presentar fragmentos peptídicos de antígenos en la superficie celular para que puedan ser reconocidos por el receptor de los linfocitos T (TCR, capítulo III.3). En humanos, los genes del CPH se conocen también como HLA (antígeno leucocitario humano).
Ningún linfocito T reconoce antígeno "libre" en solución (a diferencia del linfocito B, que reconoce el antígeno en su forma nativa mediante el BCR) — el TCR solo reconoce el complejo formado por un péptido antigénico unido a una molécula del CPH, expuesto en la superficie de otra célula. Esta propiedad se denomina restricción por CPH.
2Moléculas del CPH de clase I y clase II
| CPH clase I | CPH clase II | |
|---|---|---|
| Distribución celular | Prácticamente todas las células nucleadas del organismo | Restringida a células presentadoras de antígeno profesionales: células dendríticas, macrófagos y linfocitos B |
| Origen del péptido presentado | Vía endógena — proteínas sintetizadas dentro de la propia célula (incluidas proteínas virales o tumorales) | Vía exógena — proteínas captadas del medio extracelular por endocitosis o fagocitosis |
| Linfocito T que reconoce | T CD8+ (citotóxicos) | T CD4+ (cooperadores) |
| Correceptor implicado | CD8, que se une a la región no polimórfica de la molécula CPH I | CD4, que se une a la región no polimórfica de la molécula CPH II |
¿Por qué la distribución celular del CPH I y II es tan distinta? El CPH I permite que cualquier célula nucleada "avise" al sistema inmune si está infectada por un virus o transformada malignamente, presentando fragmentos de sus propias proteínas internas — de ahí que se exprese casi universalmente, ya que cualquier célula puede infectarse o malignizarse. El CPH II, en cambio, solo tiene sentido en células especializadas en capturar y procesar antígenos del medio extracelular para "mostrárselos" a los linfocitos T CD4+ cooperadores, que coordinan la respuesta inmune sin destruir directamente células infectadas — de ahí su expresión restringida a las células presentadoras de antígeno profesionales.
3Unión de péptidos a las moléculas del CPH
Cada molécula del CPH posee una hendidura o surco de unión al péptido, formado por dominios variables de la molécula, capaz de alojar péptidos de una longitud determinada (más cortos en clase I, más largos en clase II, con los extremos del péptido pudiendo sobresalir del surco). A diferencia del TCR o del BCR, que reconocen con alta especificidad un epítope particular, cada molécula individual del CPH puede unir muchos péptidos distintos —siempre que compartan ciertos residuos de anclaje compatibles con el surco—, aunque con distinta afinidad.
4Organización genómica y polimorfismo del CPH
Los genes del CPH se caracterizan por un polimorfismo extraordinario: existen cientos de variantes alélicas distintas para cada gen del CPH en la población humana, lo que hace que sea muy infrecuente que dos individuos no emparentados posean exactamente el mismo conjunto de moléculas del CPH. Esta diversidad poblacional es ventajosa desde el punto de vista evolutivo —diferentes alelos del CPH presentan distintos péptidos con distinta eficacia, lo que dificulta que un único patógeno pueda evadir el reconocimiento inmune de toda una población— pero es precisamente la causa del rechazo de trasplantes entre individuos con CPH incompatible (desarrollado en el capítulo V.3).
Los genes del CPH clase I y clase II se heredan como un bloque (haplotipo) de cada progenitor, de forma codominante —es decir, un individuo expresa simultáneamente las variantes heredadas de ambos padres—, lo cual maximiza el repertorio de péptidos que puede presentar cada persona.
5Expresión y regulación de las moléculas del CPH
La expresión de las moléculas del CPH no es estática: puede ser inducida o potenciada por citocinas. El interferón gamma (IFN-γ), en particular, aumenta la expresión de moléculas del CPH clase I y clase II en las células presentadoras de antígeno, potenciando así la eficacia de la presentación antigénica durante una respuesta inmune activa (desarrollado en el capítulo IV.1). Algunos virus, como estrategia de evasión inmune, son capaces de disminuir activamente la expresión de CPH clase I en la célula que infectan para evitar ser reconocidos por linfocitos T CD8+ — una estrategia que, sin embargo, los hace vulnerables al reconocimiento por los linfocitos NK (capítulo I.2), que se activan precisamente ante la ausencia de CPH clase I.
6Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que el CPH II se expresa en todas las células, igual que el CPH I | Ambos se estudian como "moléculas del CPH" en general | El CPH I es prácticamente universal (todas las células nucleadas); el CPH II está restringido a las células presentadoras de antígeno profesionales (dendríticas, macrófagos, linfocitos B) |
| Creer que cada molécula de CPH reconoce un péptido específico, como un anticuerpo reconoce un antígeno | Se compara frecuentemente con la especificidad de Acs y TCR | Una misma molécula de CPH puede unir muchos péptidos distintos, siempre que tengan residuos de anclaje compatibles — no hay una relación de especificidad 1:1 como con el TCR o el BCR |
| Confundir vía endógena con clase II y vía exógena con clase I | Son dos pares de conceptos que se presentan juntos | Es al revés: la vía endógena (proteínas propias intracelulares) se asocia a CPH clase I; la vía exógena (proteínas captadas del medio extracelular) se asocia a CPH clase II — desarrollado en detalle en el capítulo III.2 |
7Puntos clave
- El CPH presenta fragmentos peptídicos en la superficie celular; el TCR solo reconoce antígeno unido a CPH (restricción por CPH).
- CPH I: casi todas las células nucleadas, vía endógena, reconocido por CD8+. CPH II: solo CPA profesionales, vía exógena, reconocido por CD4+.
- El polimorfismo extraordinario del CPH explica tanto la ventaja poblacional frente a patógenos como el rechazo de trasplantes entre individuos incompatibles.
- IFN-γ aumenta la expresión de CPH; algunos virus la disminuyen como estrategia de evasión, lo que los expone al reconocimiento por linfocitos NK.